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Nov 17, 2023

Triagem extensiva revela genes de resistência a aminoglicosídeos anteriormente desconhecidos em patógenos humanos

Biologia das Comunicações volume 6, Número do artigo: 812 (2023) Citar este artigo 151 Acessos 4 Detalhes da Altmetric Metrics A resistência aos antibióticos é uma ameaça crescente à saúde humana, causada em parte por

Biologia das Comunicações, volume 6, número do artigo: 812 (2023) Citar este artigo

151 acessos

4 Altmétrico

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A resistência aos antibióticos é uma ameaça crescente à saúde humana, causada em parte por agentes patogénicos que acumulam genes de resistência aos antibióticos (ARGs) através da transferência horizontal de genes. Os novos ARG normalmente não são reconhecidos até que sejam amplamente divulgados, o que limita a nossa capacidade de reduzir a sua propagação. Neste estudo, usamos triagem computacional em larga escala de genomas bacterianos para identificar ARGs móveis anteriormente não descobertos em patógenos. De aproximadamente 1 milhão de genomas, prevemos 1.071.815 genes que codificam 34.053 enzimas modificadoras de aminoglicosídeos (AMEs) únicas. Estes agrupam-se em 7.612 famílias (<70% de identidade de aminoácidos), das quais 88 foram descritas anteriormente. Cinquenta novas famílias de AME estão associadas a elementos genéticos móveis e hospedeiros patogênicos. Destes, 24 dos 28 AMEs testados experimentalmente conferem resistência ao(s) aminoglicosídeo(s) em Escherichia coli, com 17 proporcionando resistência acima dos limites clínicos. Este estudo expande enormemente a gama de determinantes de resistência aos aminoglicosídeos clinicamente relevantes e demonstra que os métodos computacionais permitem a descoberta precoce de ARGs potencialmente emergentes.

A resistência aos antibióticos continua a espalhar-se entre os agentes patogénicos, ameaçando diminuir irrevogavelmente a utilidade dos antibióticos no tratamento e prevenção de infecções bacterianas1. A resistência geralmente surge quando os microrganismos adquirem genes móveis de resistência a antibióticos (ARGs) através da transferência horizontal de genes2. Este processo é geralmente facilitado por elementos genéticos móveis (MGEs), como plasmídeos conjugativos e sequências de inserção, que podem permitir que os ARGs se disseminem rapidamente entre células bacterianas em comunidades sob pressões de seleção suficientes . Os patógenos estão constantemente se tornando mais resistentes através do acúmulo de novos ARGs, muitas vezes mais eficientes5,6. No entanto, a falta de conhecimento sobre os processos evolutivos por detrás desta transferência genética em curso torna difícil a implementação de medidas preventivas eficazes.

Os aminoglicosídeos constituem uma importante classe de antibióticos para os quais a resistência clínica está aumentando7,8. Estes compostos têm uma longa história de utilização clínica, principalmente como tratamento para infecções por bactérias Gram-negativas (por exemplo, Enterobacteriaceae), mas também como tratamento de segunda linha contra agentes patogénicos Gram-positivos específicos (por exemplo, Mycobacterium tuberculosis multirresistente)9, 10. A resistência aos aminoglicosídeos está associada a vários mecanismos, sendo a inativação de medicamentos por enzimas modificadoras de aminoglicosídeos (AMEs) mais comum em ambientes clínicos11,12. Dentre os mecanismos de AME, os mais abundantes são as aminoglicosídeos acetiltransferases (AACs) e as aminoglicosídeos fosfotransferases (APHs)13,14. Os AACs atuam acetilando aminoglicosídeos na posição 1 (AAC(1)), 2' (AAC(2')), 3 (AAC(3)) ou 6' (AAC(6')). A maioria destas enzimas pertence à grande família de proteínas N-acetiltransferase (GNAT) relacionadas com GCN5 , exceto a maioria das enzimas AAC (3) 17 e, potencialmente, enzimas AAC (1) para as quais nenhuma sequência foi disponibilizada publicamente . Os APHs, por outro lado, usam fosforilação na posição 2'' (APH(2'')), 4 (APH(4)), 3' (APH(3')), 3'' (APH(3') ')), 6 (APH(6)), 7'' (APH(7'')) ou 9 (APH(9)) para inativar aminoglicosídeos. As origens dos APHs não são claras, mas foi levantada a hipótese de que compartilhem uma história evolutiva com fosfotransferases de macrólidos Mph e proteínas quinases eucarióticas (por exemplo, proteína quinase dependente de cAMP cAMP) devido à sua semelhança estrutural . Entre os AMEs, os AACs apresentam a maior diversidade conhecida, com 86 sequências genéticas presentes no ResFinder20, em comparação com 39 sequências genéticas de APHs relatadas até o momento. No entanto, a diversidade completa destas enzimas permanece desconhecida.

Sabe-se que comunidades bacterianas presentes em humanos, animais e ambientes externos mantêm uma grande diversidade de ARGs. Isto inclui genes que codificam AMEs e constitui um reservatório a partir do qual os genes podem ser recrutados para patógenos21,22,23,24. As origens recentes da maioria dos ARGs ainda são desconhecidas, o que sugere que provavelmente foram mobilizados a partir de espécies que ainda não estão bem representadas nos atuais repositórios de sequências . Consequentemente, novos ARG emergentes são frequentemente identificados depois de se espalharem em patógenos e, portanto, constituem um problema clínico substancial. Por exemplo, a beta-lactamase NDM-1 foi originalmente descoberta numa infecção por Klebsiella pneumoniae adquirida na Índia em 200826, mas já em 2009, o gene era frequentemente encontrado em clínicas na Índia, Paquistão, Bangladesh e Reino Unido27. Este rápido surgimento sugere que o NDM-1 era comumente transportado por patógenos antes de sua descoberta. Da mesma forma, o determinante de resistência à colistina codificado pelo plasmídeo MCR-1, que foi observado pela primeira vez em isolados comensais e clínicos da China em 2015, estava presente em pelo menos 16 países em dois continentes no momento da sua descoberta28,29. A incapacidade de parar os genes de resistência emergentes leva não só ao aumento da morbilidade e mortalidade dos pacientes, mas também ao aumento dos custos dos cuidados de saúde30. Na verdade, os custos resultantes de um único surto de bactérias portadoras de NDM numa enfermaria hospitalar foram estimados em cerca de 1 milhão de dólares americanos31. Para proteger a eficácia dos antibióticos existentes e futuros, os ARG emergentes deveriam idealmente ser identificados numa fase inicial. Isto permitiria diagnósticos específicos de genes e facilitaria a implementação de contramedidas, tais como controlo e vigilância direccionados de infecções, para limitar uma maior disseminação.