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Apr 23, 2024

CSF1R regula a esquizofrenia

BMC Medicine volume 21, número do artigo: 286 (2023) Citar este artigo 30 Acessos 1 Detalhes da Altmetric Metrics Microglia é conhecida por regular o estresse e a ansiedade em humanos e modelos animais.

BMC Medicine volume 21, número do artigo: 286 (2023) Citar este artigo

30 acessos

1 Altmétrico

Detalhes das métricas

Sabe-se que a Microglia regula o estresse e a ansiedade tanto em humanos quanto em modelos animais. O estresse psicossocial é o fator de risco mais comum para o desenvolvimento da esquizofrenia. No entanto, a forma como a micróglia/macrófagos cerebrais contribuem para a esquizofrenia não está bem estabelecida. Nossa hipótese é que moléculas efetoras expressas em micróglias/macrófagos estavam envolvidas na esquizofrenia através da regulação da suscetibilidade ao estresse.

Recrutamos uma coorte de pacientes com primeiro episódio de esquizofrenia (FES) (n = 51) e controles saudáveis ​​(HCs) pareados por idade e sexo (n = 46) com percepção de estresse avaliada. Realizamos sequenciamento de RNA sanguíneo (RNA-seq) e ressonância magnética cerebral, e medimos o nível plasmático do receptor do fator 1 estimulador de colônias (CSF1R). Além disso, estudamos um modelo de estresse crônico imprevisível (CUS) em camundongos combinado com um inibidor de CSF1R (CSF1Ri) (n = 9 ~ 10/grupo) em comportamentos de ansiedade e biologia microglial.

Pacientes com SEG apresentaram pontuações mais altas na escala de estresse percebido (PSS, p < 0,05), níveis mais baixos de mRNA do CSF1R no sangue (FDR = 0,003) e de proteína (p < 0,05), e volumes menores do giro frontal superior e do giro para-hipocampal (ambos FDR < 0,05). 0,05) do que HCs. No RNA-seq do sangue, os genes sanguíneos diferencialmente expressos associados ao CSF1R foram relacionados ao desenvolvimento do cérebro. É importante ressaltar que o CSF1R facilitou uma associação negativa do giro frontal superior com PSS (p <0,01) em HCs, mas não em pacientes com SEG. No modelo CUS + CSF1Ri de camundongo, semelhantemente ao CUS, o CSF1Ri aumentou a ansiedade (ambos p <0,001). Os genes para a angiogênese cerebral e a intensidade dos vasos sanguíneos CD31+ foram atenuados após o tratamento com CUS-CSF1Ri. Além disso, o CSF1Ri diminuiu preferencialmente a microglia/macrófagos justa-vasculares e induziu alterações morfológicas da microglia/macrófagos (todos p <0,05).

O CSF1R microglial / macrofágico regulou o estresse associado à esquizofrenia e a angiogênese cerebral.

Relatórios de revisão por pares

A esquizofrenia é um distúrbio complexo do neurodesenvolvimento geralmente causado por insultos ambientais em indivíduos geneticamente predispostos [1], que pode ser recapitulado em modelos animais [2]. Foi demonstrado que estressores psicossociais desencadeiam ou exacerbam os sintomas da esquizofrenia [3, 4], e o aumento da resposta ao estresse geralmente precede o início da psicose em pacientes com esquizofrenia [5, 6] e em roedores [7].

Distrofias das estruturas corticais e límbicas associadas são frequentemente observadas tanto em pacientes com esquizofrenia [8,9,10] quanto em modelos animais de estresse psicossocial crônico [11]. Os substratos neurobiológicos subjacentes às alterações cerebrais induzidas pelo estresse podem incluir projeções neuronais prejudicadas em diferentes estruturas cerebrais [12] e neuroinflamação local melhorada mediada por microglia / astrócitos [13, 14].

Glia são reguladores importantes para a conectividade estrutural e funcional do cérebro. Além disso, os macrófagos associados ao limite/barreira também constituem uma importante sentinela celular no cérebro adulto normal [15]. Sua superativação pode melhorar a poda sináptica, prevenir a angiogênese e a neurogênese e induzir perda neuronal e mielínica [16,17,18]. No entanto, as células imunológicas, especialmente a microglia, também são benéficas para a homeostase cerebral com funções neuroprotetoras e podem contribuir para a adaptação ao estresse, como demonstrado por outros e por nós em camundongos [19, 20].

O receptor do fator 1 estimulador de colônias (CSF1R) é um receptor tirosina quinase crucial para o desenvolvimento e funções das células mieloides, incluindo micróglia e monócitos [21]. Tanto os seres humanos com mutação de perda de função CSF1R quanto os camundongos Csf1r -/- apresentam expectativa de vida reduzida, perda de micróglia e macrófagos e anormalidades do desenvolvimento neurológico [22, 23]. Embora a inibição genética ou farmacológica do CSF1R (CSF1Ri) não tenha produzido alterações comportamentais grosseiras em animais adultos [24], um estudo recente demonstrou que a haplodeficiência de Csf1r era ansiogênica para camundongos [25]. A ablação microglial induzida por CSF1Ri melhorou o aprendizado e a memória do medo [26, 27], enquanto o repovoamento microglial corrigiu o comportamento repetitivo e os déficits sociais [28, 29]. Além disso, o CSF1 melhorou o comportamento depressivo em camundongos após estresse crônico imprevisível (CUS) [30]. Foi relatado menor CSF1R nos cérebros post-mortem de pacientes com esquizofrenia crônica [31,32,33]. No entanto, o papel exato do CSF1R na esquizofrenia em associação com o estresse psicossocial permanece obscuro.