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Mar 07, 2024

Investigando SNP patogênico de PKCι em HCV

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 12504 (2023) Citar este artigo 167 Acessos 1 Detalhes da Altmetric Metrics O carcinoma hepatocelular é uma das principais causas de mortes relacionadas ao câncer devido à sua

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 12504 (2023) Citar este artigo

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O carcinoma hepatocelular é uma das principais causas de mortes relacionadas ao câncer devido à sua complexidade no diagnóstico, quimio-resistência e natureza agressiva. A identificação do polimorfismo patogênico de nucleotídeo único (SNP) na proteína quinase C iota (PKCι) pode ser um potencial biomarcador no prognóstico e tratamento do CHC. Este estudo investigou a associação entre um SNP no PRKCI e o risco de carcinoma hepatocelular (CHC) na população paquistanesa. As amostras obtidas foram avaliadas primeiro para medidas de ALT e quantificação da carga viral por meio de transcriptase reversa-PCR. O PKCι nsSNP rs1199520604 foi avaliado computacionalmente por múltiplas ferramentas de bioinformática de consenso para prever seus potenciais efeitos deletérios. Sua associação com CHC mediado pelo vírus da hepatite C (HCV) foi então investigada através de ARMS-PCR (Amplification Refractory Mutation System Polymerase Chain Reaction). A análise do SNP de rs1199520604 foi realizada em 100 casos e 100 controles. O genótipo T homozigoto da variante rs1199520604 é um alelo de fator de risco para CHC induzido por HCV (razão de chances: 4,13, risco relativo: 2,01, valor P <0,0001). O genótipo heterozigoto é determinado para proteger os pacientes com HCV do desenvolvimento de CHC (P <0,001). O estudo destacou a associação da doença da variante rs1199520604 com o CHC induzido pelo VHC nas populações paquistanesas. Esta variante, após validação adicional através de investigação de alto rendimento em uma coorte maior, tem potencial para ser traduzida em nível clínico.

Entre as mortes relacionadas com o cancro, o cancro do fígado é a segunda principal causa de mortes em todo o mundo. O carcinoma hepatocelular (CHC) é o tipo de câncer de fígado de ocorrência mais frequente, especialmente nos países em desenvolvimento1 devido à sua complexidade no diagnóstico, quimiorresistência e natureza agressiva. Começa nos hepatócitos e é responsável por 75–85% de todos os casos de câncer de fígado. As suas taxas de ocorrência variam de 5,1 por 100.000 pessoas-ano na Europa para 17,7 por 100.000 na Ásia Oriental2. Só o Paquistão foi responsável por 4.354 novos casos e 4.365 mortes devido ao cancro do fígado em 2020. Estas taxas díspares entre regiões realçam diferenças na ocorrência de factores de risco3. Além de outros fatores de risco, um dos fatores proeminentes associados ao desenvolvimento do CHC é o Vírus da Hepatite C (HCV)4.

O polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) é uma variação genética comum entre os indivíduos. Os SNPs surgiram como marcadores genéticos para doenças, e numerosos marcadores SNP estão disponíveis em bancos de dados públicos. Estudos anteriores mostraram a importância de definir as mutações como deletérias ou não deletérias e sua associação com determinadas doenças. Foi relatado que SNPs nos genes GRIK1, MICA, HLA-DQA/DQB e KIF1B estão associados ao risco de CHC5. As proteínas da família PKC foram positivamente associadas ao CHC em diversos estudos6,7,8. No entanto, esses estudos geralmente indicavam o seu envolvimento no processo cancerígeno a nível funcional. Qualquer associação genética, como a presença de SNPs no gene codificador de PKCι (PRKCI) e a suscetibilidade e progressão do CHC, ainda não foi relatada.

PKCι é uma serina/treonina quinase dependente de lipídios. Participa de diversas vias de sinalização que regulam a sobrevivência celular9,10,11, a diferenciação10, a polaridade12 e a dinâmica dos microtúbulos na via secretora inicial13. PKCι pertence à família PKC evolutivamente conservada. Possui 596 aminoácidos e sua massa molecular é 68.262 Da. A atividade da PKCι é regulada por segundos mensageiros lipídicos (ceramida, fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato e ácido fosfatídico), quinase dependente de fosfoinositídeo (PDK1), fosforilação da tirosina e interações específicas proteína-proteína. Comparado com outras isoenzimas da PKC, o PRKCI é mais conservado do ponto de vista evolutivo. A homologia global da sequência de aminoácidos de PKCι e PKCζ é de 72%, enquanto os domínios de quinase são 86% idênticos. PKCι apresenta menos homologia com as outras isoformas de PKC; por exemplo, mesmo no domínio catalítico altamente conservado, é apenas 53% idêntico a outras proteínas da família PKC. Polimorfismos na família de genes PKC foram previamente associados à ocorrência de neoplasias foliculares da tireoide e fibrossarcoma. SNPs não sinônimos na família PKC também foram associados à transformação de fibroblastos. Associações genéticas PRKCI, como a presença de SNPs no gene codificador e a suscetibilidade e progressão do CHC, ainda não foram relatadas. Considerando o potencial oncogênico único do PRKCI e a lacuna nos dados sobre o papel de suas variantes na progressão do CHC, decidimos investigar a associação entre uma variante de alto risco do PRKCI rs1199520604 e o CHC induzido pelo HCV no presente estudo.